刘强课题组:碱/钴串联催化端炔迁移氢化反应研究

有机合成反应通常发生在底物分子中活性最高的反应位点。因此,实现底物分子中非反应活性位点的官能团化反应是非常具有挑战性的。烯烃的迁移官能团化反应通过结合烯烃异构化反应以及后续烯烃官能团化反应可以高效实现初始反应位点远端官能团化(图1a)。鉴于其在合成方面的重要意义,目前这类反应转化已经得到了广泛的研究和合成应用。与之相比,炔烃的迁移官能团化反应鲜有报道,通过这类反应转化可以实现端炔至内烯烃产物的高效合成(图1b)。清华大学刘强课题组设想利用这类策略实现端炔的迁移氢化反应,从而高效、高选择性地构建多种内烯烃产物。

 

 

图1.烯烃vs炔烃迁移官能团化反应

烯烃合成的一个关键问题是实现其立体选择性控制。其中,实现2-烯烃制备的Z式选择性控制仍然是有机合成领域的一个难点。目前所发展的合成(Z)-2-烯烃常用的方法有:wittig 反应,端烯异构化反应,但是这两类反应的Z/E选择性并不高。此外,通过交叉偶联反应制备(Z)-2-烯烃需要在底物分子中预先引入(Z)-烯烃结构单元。2-炔烃的半氢化反应是合成(Z)-2-烯烃一类有效的方法,然而2-炔烃的制备通常需要从端炔出发并使用非常敏感的丁基锂试剂以及剧毒的碘甲烷,从而造成此类方法反应原子经济性不高,官能团兼容性具有一定的局限性(图2)。

图2. (Z)-2-烯烃的合成方法

碱促进的端炔异构化反应是一个经典的反应转化,但是这一反应并没有被广泛应用于现代有机合成研究中。因此,课题开展之初,作者对碱催化的端炔异构化反应进行了简单的考察。结果表明,仅有叔丁醇钾(KOtBu)能够高效实现端炔至2-炔烃的选择性转化。作者希望这一碱催化异构化体系能够与后续炔烃氢化的反应体系相兼容,从而实现串联端炔异构化/内炔半氢化反应。最近,刘强课题组发展了一类卡宾-钴催化的酮和酯的氢化反应,其中,叔丁醇钾可以用作催化剂前体的活化试剂【Chem, 2019, 5, 1552; Chin. J. Chem. 2019, 37, 1125】。基于前期这些研究基础,作者设想以简单易得的端炔作为原料,发展串联碱催化端炔异构化/卡宾-钴催化内炔半氢化反应,实现(Z)-2-烯烃的高选择性合成,而碱在其中起到两个关键的作用(图3)。实现串联反应的化学选择性、区域选择性以及立体选择性的协同控制是这一策略的难点所在,这就要求我们所发展的钴催化氢化体系能够选择性地氢化炔烃而不具备烯烃过还原以及烯烃异构化反应的活性。

图3. (Z)-2-烯烃的合成策略

 

作者结合碱(叔丁醇钾)催化的端炔至2-炔烃的异构化反应以及卡宾-钴催化的内炔半还原反应,成功实现了端炔至(Z)-2-烯烃的迁移氢化反应(图4a)。此外,对反应条件进行简单的调整即可以实现炔烃直接氢化反应,高选择性地合成端烯烃以及(Z)-内烯烃(图4b)。为了进一步拓展该串联反应的产物类型,作者设想将端炔异构化生成其它异构体再串联氢化反应,选择性构建远端双键结构。经过条件优化,作者发现升高反应温度、增加碱的用量,端炔能够异构化至热力学更稳定的1,3-二烯中间体,从而实现端炔至共轭(E)-烯烃的选择性合成(图4c)。
   刘强课题组所发展的这一串联催化反应体系能够很好地控制反应的区域选择性、化学选择性以及立体选择性,为发展其它类型的炔烃迁移官能团化反应提供了新思路。

4. 钴催化的端炔至(Z)-2-烯烃、端烯、内烯以及共轭(E)-烯烃的多样性合成反应

 

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上,文章的第一作者是清华大学博士研究生刘旭芳。

 

文信息:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/anie.201916014

Migratory Hydrogenation of Terminal Alkynes by Base/Cobalt Relay Catalysis

X. Liu, B. Liu, Q. Liu*, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6750.